Идиопатический миелофиброз — диагностика и лечение - Timbro.ru
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд (пока оценок нет)
Загрузка...

Идиопатический миелофиброз — диагностика и лечение

Медицина. Сестринское дело.

На сайте вы узнаете все о сестринском деле, уходе, манипуляциях

Идиопатический миелофиброз лечение

Идиопатический миелофиброз (ИМФ) является хроническим опухолевым заболеванием кроветворной системы, относящимся к миелопролиферативным процессам и характеризующимся ранним и значительным развитием фиброза костного мозга.

Принадлежность ИМФ к гемобластозам доказываются исследованием типов фермента Г-6-ФДГ в клетках крови и фибробластах костного мозга, исследованием ДНК стволовых клеток, подтверждающими клональное поражение гемопоэза.

С точки зрения патогенеза ИМФ большой интерес представляют механизмы индукции миелофиброза. Наиболее актуальной причиной фибропластических изменений костного мозга является секреция мегакариоцитами избытка факторов роста, стимулирующих деятельность фибробластов и синтез коллагена. Такими факторами следует считать пластиночный дериват фактора роста, в дальнейшем трансформирующийся в Тромбоцитарный фактор роста (TGFβ), а также эпидермальный фактор роста.

TGFβ усиливает синтез коллагена I и III типов, фибронектина, а также принимает участие в синтез и деградации компонентов экстрамедуллярного матрикса, участвующих в процессах образования фиброзной ткани.

В развитии миелофиброза принимают участие и иммунные механизмы. Речь идет о повышении содержания иммунных комплексов в плазме крови и лейкоцитах периферической крови, о нарушениях Т-клеточного иммунитета, снижении концентрации некоторых компонентов комплемента.

Следствием миелофиброза является неэффективный эритропоэз, неполноценный тромбоцитопоэз, а также экстрамедуллярный гемопоэз в селезенке, печени и трубчатых костях.

Особенностью ИМФ можно считать отсутствие маркерных цитогенетических изменений, количество которых не превышает 10-15%.

В клинической картине заболевания можно выделить несколько клинико-лабораторных синдромов. Прежде всего, это симптомокомплекс миелоидной пролиферации, проявляющийся спленомегалией. В зависимости от продолжительности латентного периода болезни размеры селезенки варьируют в широких пределах. С увеличением селезенки связаны и некоторые субъективные расстройства – чувство тяжести, ощущения малой вместимости желудка, сдавления кишечника, боли, обусловленные инфарктами селезенки и переспленитом.

Более чем у 50% больных при установлении диагноза определяется гепатомегалия, основой которой является также миелоидная метаплазия и экстрамедуллярный рост. Вместе с тем, следует отметить, что нарушение функции печени при ИМФ встречаются достаточно редко и являются прерогативой терминальной стадии болезни.

В рамках синдрома миелоидной пролиферации следует рассматривать гематологические сдвиги, которые характеризуются постепенным нарастании лейкоцитоза и сдвигом лейкоцитарной формулы влево. На начальных этапах заболевания возможно наличие тромбоцитоза, обусловленное избытком тромбоцитарного росткового фактора. По мере прогрессирования патологического процесса непременно развивается рефрактерная анемия, тромбоцитопения и даже панцитопения.

К симптомам, относящимся к симптомокомплексу клеточного гиперметаболизма (синдром опухолевой интоксикации), относятся снижении массы тела, лихорадка. Тесная патогенетическая связь имеет место между повышенным катаболизмом и гиперурикемией, которая может протекать бессимптомно или с клиникой вторичной подагры (суставной синдром, почечнокаменная болезнь с хроническим пиелонефритом и хронической почечной недостаточностью).

При наличии количественной и качественной патологии тромбоцитов возможно развитие сосудистых осложнений, в том числе – тромбофилических микроциркуляторных расстройств, тромбоза артериальных и венозных стволов, ДВС-синдрома.

И, наконец, следующая группа симптомов обусловлена недостаточностью костного мозга, которая связана с прогрессирующим его фиброзом. Было бы слишком просто свести все гематологические нарушения исключительно к костно-мозговой недостаточности. Причинами анемии и тромбоцитопении при ИМФ могут быть:

  1. Усиление депонирования и секвестрации клеток крови в увеличенной селезенке.
  2. Аутоиммунное разрушение эритроцитов и тромбоцитов.
  3. Дефицит железа и фолиевой кислоты
  4. ДВС-синдром
  5. Сочетание выше перечисленных процессов.

Течение заболевания обычно хроническое, медленно прогрессирующее, однако, развитие рефрактерной анемии, тромбоцитопении, уход из-под контроля терапии размеров селезенки, а также появление асептической лихорадки представляет терминальную стадию заболевания.

Возможны варианты злокачественного течения миелофиброза. Злокачественный или острый миелофиброз характеризуется картиной периферической крови, напоминающей апластическую анемию. Следует отметить, что большинство авторов рассматривают злокачественный миелофиброз, как группу гемобластозов (острый мегакариобластный лейкоз, миелобластный лейкоз с реактивным миелофиброзом, миелодиспластический синдром).

Критериями диагноза ИМФ являются:

  1. Спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией;
  2. Коллагеновый миелофиброз, выявляемый при гистологическом исследовании препарата костного мозга;
  3. Лейкоэритробластическая картина периферической крови;
  4. Отсутствие заболеваний, которые могут быть причиной миелофиброза.

Дифференциальный диагноз ИМФ следует проводить с постэритремическим миелофиброзом, раковым остеосклерозом и миелоканцероматозом. И если дифференциальный диагноз в первом случае основывается на анамнезе и гистологической картине костного мозга, то во втором может иметь значение:

  1. Наличие на данный момент или в анамнез опухолевых заболеваний;
  2. Клинические проявления миелоканцероматоза с оссалгиями;
  3. Наличие признаков метастазирования в другие органы;
  4. Обнаружение злокачественных клеток при цитологическом или гистологическом исследовании костного мозга;
  5. Обнаружение очагов деструкции в костях;
  6. Диффузный характер остеосклероза при миелоканцероматозе.

Показания к проведению цитостатической терапии являются:

  1. Тромбоцитопения;
  2. Лейкоцитоз, сочетающийся с прогрессирующим увеличением селезенки.

Препаратом выбора при ИМФ может быть гидреа в дозе 0,5-1 г в сутки. В процессе лечения не целесообразно снижать число тромбоцитов ниже 100 х 10 9/л, а количество лейкоцитов ниже 3 х 10 9/л.

Относительно новым направлением в лечении миелофиброза является терапия α-интерфероном, которая может быть альтернативой химиотерапии. Дозы и продолжительность терапии подбираются индивидуально.

Кортикостероиды используют при осложнениях ИМФ гемолитической анемией и тромбоцитопений, а также с целью уменьшения размеров селезенки и уменьшения активности катаболического синдрома.

В практике лечения анемии и тромбоцитопении возможно использование спленэктомии. Показаниями к ее назначению являются:

  1. Гемолитическая анемия
  2. Тромбоцитопения менее 100 х 10 9/л;
  3. Массивная спленомегалия и компрессионные осложнения;
  4. Портальная гипертензия

Лучевую терапию применяют при наличии очагов экстрамедуллярного гемопоэза в коже, на плевре и брюшине с образованием выпота. Возможно использование γ-терапии с целью сокращения размеров селезенки, если спленэктомия невозможна.

В качестве мероприятий синдромальной терапии при рефрактерных анемиях и лейкопениях возможно использование рекомбинантного эритропоэтина и ростковых факторов, а также их комбинацию с α-интерфероном.

Радикальное излечение миелофиброза достигается с помощью аллогенной трансплантации костного мозга в отсутствие неблагоприятных факторов, к которым относятся возраст старше 60 лет, гепатомегалия, истощение, лейкопения менее 4 х 10 9/л и лейкоцитоз более 30 х 10 9/л, тромбоцитопения и наличие хромосомных аберраций.

Идиопатический миелофиброз — диагностика и лечение

Диагностика хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) до настоящего времени основана на критериях, предложеных PVSG, США. Ими являются:
• миелофиброз, занимающий более 1/3 среза гистологического препарата костного мозга подвздошной кости;
• лейкоэритробластическая картина периферической крови;
• спленомегалия;
• отсутствие увеличения массы циркулирующих эритроцитов (МЦЭ);
• отсутствие Ph+-хромосомы в клетках костного мозга.

Первые три критерия прямо подтверждают диагноз, а два последующих — это критерии исключения других заболеваний.

Под лейкоэритробластической картиной периферической крови понимается небольшой или умеренный лейкоцитоз, увеличение содержания палочко-ядерных форм, небольшой левый сдвиг в лейкоцитарной формуле, присутствие единичных эритронормобластов и каплевидных (tear-drop) пойкилоцитов.

Эти критерии имеют ряд недостатков, к тому же они не рассчитаны на диагностику ранней стадии хронического идиопатического миелофиброза, при которой изменения в анализах периферической крови могут отсутствовать.

Морфологический критерий диагноза хронического идиопатического миелофиброза — присутствие миелофиброза — с учетом наличия клеточнопролиферативной, т. е. дофиброзной стадии заболевания, имеет относительное значение. Эти факторы и некоторые другие объясняют потребность в переработке критериев диагностики хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ), и такая попытка была сделана Итальянской согласительной комиссией.

Важными для установления диагноза авторы считают 2 основных и 6 дополнительных (факультативных) критериев.

К основным критериям хронического идиопатического миелофиброза отнесены:
1) присутствие миелофиброза в гистоморфологическом препарате костного мозга;
2) отсутствие Ph+-хромосомы или BCR-ABL в миелоидных клетках.

Факультативные критерии хронического идиопатического миелофиброза:
1) спленомегалия;
2) анизопойкилоцитоз с каплевидной формой эритроцитов различной степени выраженности;
3) присутствие в периферической крови миелоидных клеток и эритронормобластов;
4) присутствие в срезах костного мозга кластеров мегакариоцитов;
5) аномалия величины, формы и структуры мегакариоцитов;
6) миелоидная метаплазия селезенки.

Для постановки диагноза необходимо присутствие 2 основных критериев и 4 из 6 факультативных.

Существует много оттенков в состоянии гемопоэза, степени и расположении миелофиброза, остеосклероза и жировой ткани, на основании которых можно углубить и расширить патоморфологическую классификацию хронического идиопатического миелофиброза и его стадийность, однако основой морфологической диагностики являются гиперплазия и морфологическая анаплазия мегакариоцитов и их кластерное расположение в сочетании с миелофиброзом.

При морфологической диагностике хронического идиопатического миелофиброза большое значение имеют гиперплазия сосудов стромы и их структурные изменения, которые критерии итальянских авторов не учитывают. Вероятно, это не последний вариант диагностических критериев хронического идиопатического миелофиброза. Когда поиск молекулярного маркера заболевания завершится успехом, подходы к диагностике данного заболевания упростятся.

В задачи диагностики должны входить и определение клинической стадии, вариантов и фаз течения заболевания, разработка которых происходит в настоящее время. В терминологической расшифровке нуждается и все понятие терминальной стадии заболевания.

Поскольку и другие ХМПЗ могут завершиться миелофиброзом с миелоидной метаплазией (МММ), возникает необходимость в дифференциальной диагностике хронического идиопатического миелофиброза от постполицитемического и завершающего эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) миелофиброза, хотя на этой стадии первичность или вторичность миелофиброза с миелоидной метаплазией большого практического значения, во всяком случае для его лечения, не имеет.

Читайте также:  Фолликулярная ангина — фото, симптомы и лечение

При дифференциальной диагностике хронического идиопатического миелофиброза и постэритремического миелофиброза решающее значение имеет анамнез заболевания: если обнаружению миелофиброза предшествовал длительный срок заболевания истинной полицитемией (ИП), то это постполицитемический (постэритремический) миелофиброз. Аналогичным образом диагностируют миелофиброз, завершивший длительное течение эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ).

В дифференциальной диагностике на ранних стадиях обоих заболеваний следует учитывать различие причин спленомегалии: при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ) — это миелоидная метаплазия, при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) — депонирование тромбоцитов. Каждому из этих заболеваний присущи свои патоморфологические диагностические критерии.

Некоторые прежние диагностические принципы, например исключение диагноза хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) при увеличении показателей красной крови, даже если все остальные параметры заболевания тождественны хроническому идиопатическому миелофиброзу (ХИМФ), вероятно, устарели.

Теперь, когда мы больше знаем, почему это может быть при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ) (носительство больными хроническим идиопатическим миелофиброзом гена PRV-1 или наличие спонтанного роста эритроидных колоний), исключать диагноз хронического идиопатического миелофиброза на этом основании при соответствии всех остальных его проявлений критериям его диагностики, включая и патоморфологический, было бы неправильным.

У ряда больных хроническим идиопатическим миелофиброзом имеется и симптом кожного зуда, связанный с приемом водных процедур, который прежде считался патогномоничным для истинной полицитемии (ИП). Большее значение следует придавать патоморфологическим разграничительным критериям отдельных хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ).

Симптомокомплекс, сходный с хроническим идиопатическим миелофиброзом, может наблюдаться в редких случаях хронического миелолейкоза, включая длительное существование умеренного зрелоклеточного нейтрофильного лейкоцитоза, поэтому исследование Ph-хромосомы обоснованно включено в диагностические критерии хронического идиопатического миелофиброза. Гистоморфологические различия между хроническим миелолейкозом и хроническим идиопатическим миелофиброзом также существенны, но имеют второстепенное значение.

Проблема дифференциальной диагностики хронического идиопатического миелофиброза со злокачественным миелофиброзом, миелодиспластическими синдромами, когда миелодиспластический синдром (МДС) сопровождается реактивным миелофиброзом, так называемым острым панмиелозом, разрешается с помощью оценки клинических, гематологических и патоморфологических данных.

Большинству этих заболеваний присущ симптом тяжелой анемии с начала заболевания, лихорадочный синдром, острое или подострое течение, что отличает их от хронического идиопатического миелофиброза.

В дифференциальной диагностике хронического идиопатического миелофиброза с раковым остеосклерозом и миелокарциноматозом имеют значение:
• наличие на данный момент или в анамнезе раковых заболеваний (отметим, что между временем их диагностики, кажущимся вполне успешным лечением и обнаружением ракового остеосклероза может пройти много лет);
• клиническая картина миелокарциноматоза, для которой характерны лихорадка и мучительные оссалгии, не свойственные хроническому идиопатическому миелофиброзу, за исключением периода развития острого лейкоза. В то же время раковый остеосклероз может и не сопровождаться болями в костях;
• наличие признаков метастазирования в другие органы (лимфатические узлы, легкие, печень);
• обнаружение раковых клеток в цитологическом или гистологическом препарате костного мозга. Селезенка может быть увеличена в обоих случаях, но при миелокарциноматозе и раковом остеосклерозе обычно незначительно;
• обнаружение на рентгенограммах очагов деструкции в костях, характерных для миелокарциноматоза;
• диффузный характер остеосклероза при его раковом происхождении. Этот признак непостоянный. Изредка возникает необходимость в проведении дифференциального диагноза между хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ), осложненным портальной гипертонией или протекающим со значительным увеличением печени, и самостоятельными заболеваниями печени.

В классических случаях детальный анализ периферической крови разрешает диагностическую проблему: лейкоцитоз, тромбоцитоз, эритрокариоцитоз, нейтрофилез не характерны для самостоятельных заболеваний печени. Трудности возникают при отсутствии этих гематологических изменений при хроническом идиопатическом миелофиброзе, что вполне возможно.

В связи с этим рекомендуется во всех неясных случаях провести полное обследование больных, включающее трепанобиопсию подвздошной кости, пункцию или биопсию печени при отсутствии противопоказаний, культуральные исследования, которые позволят верифицировать гематологический диагноз или его отвергнуть.

Миелофиброз ( Агногенная миелоидная метаплазия , Сублейкемический миелоз )

Миелофиброз – это хроническое гематологическое заболевание, характеризующееся опухолевой пролиферацией гемопоэтических стволовых клеток и фиброзом костного мозга. Основные клинические проявления включают симптомы опухолевой интоксикации и анемического синдрома (прогрессирующую слабость, бледность кожи и слизистых оболочек, потерю веса), а также увеличение селезенки (спленомегалию). Диагноз устанавливается на основании молекулярно-генетических исследований, изучения гистологической картины костного мозга. Лечение проводится с помощью химиотерапевтических препаратов. Хирургические методы лечения подразумевают трансплантацию костного мозга и удаление селезенки.

МКБ-10

Общие сведения

Миелофиброз (агногенная миелоидная метаплазия, сублейкемический миелоз) – злокачественное заболевание, при котором происходит постепенное замещение костного мозга опухолевыми стволовыми клетками и разрастающейся соединительной тканью. Впервые эту патологию описал немецкий врач Г. Хойк в 1879 году. А в 1951 году американским гематологом Уильямом Дамешеком миелофиброз был выделен в самостоятельную нозологическую единицу. При неблагоприятном течении миелофиброз способен трансформироваться в более тяжелую болезнь ‒ острый лейкоз. Распространенность миелофиброза составляет от 0,3 до 0,7 случаев на 100 тыс. населения. Пик заболеваемости приходится на возраст от 50 до 70 лет, но встречаются и молодые пациенты. Чаще страдают мужчины.

Причины миелофиброза

Существует первичный и вторичный сублейкемический миелоз. Точная причина первичного миелофиброза до сих пор не установлена. Наибольшей популярностью среди специалистов в области гематологии пользуется теория влияния генетической мутации. У большинства пациентов выявляются мутации гена тирозинкиназы (JAK2V617F), кальретикулина (CALR), тромбопоэтина (MPL), регулирующих экспрессию белков JAK-STAT сигнального пути. Гены локализуются в локусе хромосомы del3p24.

В качестве этиологического фактора изучается действие большой дозы радиоактивного излучения. Также рассматривается роль персистирующих вирусных инфекций (вируса простого герпеса, Эпштейна-Барра, цитомегаловируса), длительного приема оральных контрацептивов, миелосупрессивных лекарственных препаратов, контакта с различными органическими и неорганическими соединениями (бензолом, мышьяком). Вторичный миелофиброз развивается как исход других хронических миелопролиферативных заболеваний – истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, хронического миелолейкоза.

Патогенез

В результате повышенной экспрессии сигнальных белков в одной из стволовых костномозговых клеток запускается активная пролиферация (опухолевая трансформация). Этот процесс сопровождается вторичным воспалением с выделением цитокинов и факторов роста. Факторы роста фибробластов и эндотелия сосудов индуцируют выработку стромальными клетками костного мозга большого количества коллагена и разрастание соединительной ткани (собственно фиброз). Постепенно нормальная ткань костного мозга замещается опухолью и соединительной тканью.

При массивном поражении опухолью костного мозга клетки крови, не достигнув стадии полного созревания, попадают в системный кровоток. Это приводит к образованию очагов экстрамедуллярного (внекостномозгового) кроветворения, главным образом в печени и селезенке. Распад опухоли ведет к высвобождению мочевой кислоты, которая откладывается в тканях суставов и почечных канальцах.

Симптомы миелофиброза

Длительное время пациент чувствует себя удовлетворительно. Через несколько лет от начала заболевания постепенно появляется опухолевая интоксикация в виде общей слабости, повышения температуры до субфебрильных цифр, потливости, усиливающейся по ночам. У больного снижается аппетит, он стремительно теряет в весе. Присоединяется анемический синдром (бледность кожных покровов, головокружение, учащение сердцебиения). Характерны носовые, десневые кровотечения, геморрагические высыпания на коже. Возникают боли в суставах, кожный зуд, боли в костях.

Пациент ощущает тяжесть и боли в левом подреберье вследствие выраженного увеличения селезенки. На фоне спленомегалии развивается синдром гиперспленизма, который заключается в массивном разрушении клеток крови (в основном эритроцитов) в синусоидах селезенки. В этом случае встречаются признаки гемолиза (желтушность кожи, слизистых оболочек, потемнение мочи).

Редкие симптомы связаны с необычной локализацией очагов экстрамедуллярного кроветворения – в легких (кашель, затруднение дыхания, кровохарканье), желудочно-кишечном тракте (боли в животе, кровавая диарея). При расположении очагов в центральной и периферической нервной системе наблюдаются эпилептические судороги, нарушения чувствительности, слабость движений в конечностях, вплоть до полного паралича.

Осложнения

При миелофиброзе часто образуются тромбы, которые приводят к острому нарушению мозгового кровообращения, инфаркту миокарда, тромбоэмболии легочной артерии. Стойкое снижение уровня лейкоцитов нередко сопряжено с различными инфекциями, приобретающими тяжелое течение. Наиболее неблагоприятным осложнением считается трансформация миелофиброза в миелолейкоз (бластный криз), трудно поддающийся терапии. К нетипичным осложнениям следует отнести патологические переломы из-за деструкции трубчатых костей и портальную гипертензию, причиной которой служит длительная обструкция микротромбами внутрипеченочных вен.

Диагностика

Курацией пациентов с миелофиброзом занимаются врачи-гематологи. При общем осмотре обращает на себя внимание изменение цвета кожных покровов, слизистых (бледность или желтушность), спленомегалия при пальпации и перкуссии селезенки, иногда достигающей гигантских размеров (до лобкового симфиза). Дополнительные методы диагностики включают:

  • Общие лабораторные исследования. В начале заболевания в общем анализе крови выявляется увеличение эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, со временем сменяющееся на низкие показатели. Часто в периферической крови присутствуют незрелые формы эритроцитов, лейкоцитов (миелоциты, промиелоциты). В биохимическом анализе крови наблюдаются повышенные концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ионизированного кальция. Отмечаются изменения коагулограммы – ускорение свертывания крови, уменьшение активированного частичного тромбопластинового времени, торможение процессов фибринолиза. В анализе мочи обнаруживаются уробилин, гемоглобин, ураты (соли мочевой кислоты).
  • Исследование костного мозга. Образец костного мозга получают с помощью трепанобиопсии. Гистологическая картина зависит от фазы заболевания. Для ранней (префибротической фазы) характерны гиперплазия всех ростков кроветворения (гранулоцитарного, мегакариоцитарного, эритроидного) с незрелостью клеток. В позднюю (фибротическую) фазу определяется большое количество коллагеновых и ретикулярных волокон (фиброз), замещающих гемопоэтическую ткань, выраженная клеточная атипия. Высокий уровень бластных клеток (более 20%) свидетельствует о трансформации миелофиброза в острый лейкоз.
  • Молекулярно-генетические тесты. Диагностика мутации генов JAK2V617F, CALR, MPL осуществляется методом FISH. Для идентификации аллельной нагрузки мутации проводится полимеразная цепная реакция real-time. Также выполняется HLA-типирование для решения вопроса о возможности трансплантации костного мозга.
  • Цитогенетические и цитохимические анализы. При цитогенетическом исследовании (кариотипировании) клеток костного мозга находят аномалии 1, 3, 6 хромосом (транслокация, трисомия, комплексные нарушения). При анализе химического состава (цитохимии) нейтрофилов активность щелочной фосфатазы оказывается в 3 раза выше нормы.
Читайте также:  Генитальный герпес — лечение, симптомы и фото

Для достоверной постановки диагноза гематологическим сообществом разработаны специальные критерии. Большие критерии включают повышенную клеточность костного мозга с ретикулярным и коллагеновым фиброзом, наличие мутаций генов JAK2V617F, MPL, CALR. К малым критериям относятся анемия, спленомегалия, лейкоэритробластоз (присутствие в крови незрелых форм лейкоцитов, эритроцитов), а также повышение лактатдегидрогеназы. Диагноз считается подтвержденным, если имеются 2 больших критерия или 1 большой и 3 малых критерия.

Миелофиброз следует дифференцировать в первую очередь с гематологическими заболеваниями, такими как аутоиммунные гемолитические анемии, гемобластозы (лейкозы, лимфомы). Сочетание спленомегалии с симптомами интоксикации (слабостью, субфебрилитетом, ночной потливостью) требует исключения туберкулеза, подострого инфекционного эндокардита.

Лечение миелофиброза

После постановки диагноза пациент должен быть госпитализирован в гематологический стационар. Для принятия решения о выборе тактики лечения необходимо определить степень риска, а именно – вероятность бластной трансформации и ориентировочную продолжительность жизни. С этой целью была создана «Международная шкала оценки риска и прогноза» (DIPSS). Она учитывает возраст пациента, количество форменных элементов крови, выраженность симптомов опухолевой интоксикации. Каждый признак соответствует одному баллу. Различают низкий, первый и второй промежуточный, высокий риски, при которых проводится дифференцированная терапия:

  • Медикаментозное лечение. При низком и 1-м промежуточном риске применяют глюкокортикостероиды (преднизолон, дексаметазон), эритропоэтин, альфа-интерферон. При выраженной кахексии используют анаболические стероиды (ретаболил). В ряде случаев прибегают к переливанию компонентов крови (плазмы, эритроцитарной массы, тромбоконцентрата).
  • Хирургические методы. Для пациентов со 2-м промежуточным и высоким риском терапией выбора является трансплантация костного мозга. Данная операция позволяет добиться полной ремиссии заболевания. При значительном увеличении селезенки, вызывающем компрессию соседних органов с портальной гипертензией, показано ее удаление (спленэктомия).
  • Таргетная терапия. При невозможности выполнения ТКМ назначается таргетная (прицельная) патогенетическая терапия ингибиторами JAK-киназы, которые действуют на ключевое звено патогенеза (внутриклеточный сигнальный путь). На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрирован только один препарат из этой группы – руксолитиниб.
  • Химиотерапия. При миелофиброзе также проводится химиотерапия цитостатиками (гидроксимочевиной, меркаптопурином, цитарабином), гамма-облучение очагов экстрамедуллярного гемопоэза. При бластной трансформации переходят к стандартному химиотерапевтическому протоколу острых лейкозов.

Прогноз и профилактика

Миелофиброз – это тяжелое заболевание с неблагоприятным прогнозом. С момента постановки диагноза средняя продолжительность жизни составляет около 5 лет. При манифестации в более молодом возрасте миелофиброз имеет менее агрессивное течение, что сопряжено с лучшим ответом на терапию и большей выживаемостью больных. Эффективных методов профилактики не разработано ввиду неизвестности этиологического фактора. Предупреждение развития вторичного миелофиброза заключается в своевременной диагностике и лечении патологий, на фоне которых он возникает – истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Идиопатический миелофиброз

Идиопатический миелофиброз – очень редкое заболевание стволовых клеток, участвующих в кроветворении. Продолжительность жизни при идиопатическом миелофиброзе зависит от возраста пациента и схемы лечения.

Идиопатический миелофиброз – заболевание системы кроветворения – чаще встречается у лиц старше 60 лет с частотой примерно 1 на 100 000, не выявляя «приверженности» к какому–либо полу. Синонимы: ранее был известен как идиопатическая миелоидная метаплазия, первичный остеомиелофиброз, или миелофиброз с миелоидной метаплазией. От подобных заболеваний кроветворной системы он отличается не только избытком продукции клеток крови, но и зачастую анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией – то есть фактически необъяснимо низким уровнем эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Причины и факторы риска идиопатического миелофиброза

Природа идиопатического миелофиброза неизвестна. Это наиболее загадочное хроническое миелопролиферативное расстройство. Облучение и воздействие химических веществ (толуол, бензол) могут сыграть свою роль и стать причиной разрастания костного мозга, которое происходит за счет аномального дополнения коллагеновых волокон. Однако экологических факторов недостаточно для того, чтобы стать толчком к развитию этого заболевания.

Клиническая картина: симптомы

Как и другие хронические миелопролиферативные расстройства, идиопатический миелофиброз может быть выявлен при рутинном медицинском обследовании – за счет аномальных показателей анализа крови и увеличения селезенки (спленомегалии) при пальпации. У некоторых пациентов единственным ранним симптомом является тромбоцитоз, у других (реже) – изолированный лейкоцитоз. У таких пациентов миелофиброз может развиться в течение 4–7 лет, при том, что результат анализа костного мозга может быть в норме.

В отличие от других хронических миелопролиферативных расстройств, идиопатический миелофиброз может проявляться неспецифическими симптомами: жаром, ночной потливостью, слабостью, усталостью, потерей массы тела.

Спленомегалия, которая может быть умеренной или сильно выраженной – наиболее распространенный симптом. Гепатомегалия (увеличение печени) – наблюдается реже и не встречается в отсутствии спленомегалии. Лимфаденопатия проявляется очень редко.

Остеосклероз в картине идиопатического миелофиброза протекает с избыточным отложением минералов на трабекулах (перегородках) костного мозга и связан с нарушением активности остеокаластов и остебластов. Неоангиогенез (аномальный рост кровеносных сосудов) костного мозга считается дополнительным, но не основным признаком этого заболевания.

Диагностика идиопатического миелофиброза

Лабораторные показатели. Любое сочетание нарушений крови должно насторожить. У около 10% пациентов наблюдается истинная полицитемия. Лейкоцитоз, как правило, не в той степени, который наблюдается при хроническом миелолейкозе. Количество тромбоцитов может быть в норме или повышено, однако приблизительно у 25% пациентов встречается умеренная тромбоцитопения. Ядросодержащие эритроциты, миелоциты, промиелоциты и даже бластные клетки также могут присутствовать в крови.

Мутация гена JAK2 V617F встречается примерно у 50% пациентов, однако она не коррелирует с активностью заболевания. Вследствие нарушения функции тромбоцитов такие пациенты особенно склонны к кровотечениям.

Биопсия костного мозга может выявить аномально увеличенные клетки с миелоидной гиперплазией, увеличение больших диспластических мегакариоцитов, а у некоторых пациентов – расширение костной трабекулы. Однако в постановке диагноза нельзя полагаться только на гистологические анализы.

Остеосклероз может быть выявлен посредством радиологической диагностики, чаще всего как увеличение плотности костной ткани в проксимальном отделе длинных костей. ребрах, участках позвоночника или даже черепа. Наличие радиологических признаков остеосклероза позволяет предположить диагноз идиопатического миелофиброза, но не влияет на степень заболевания или прогноз.

Необходима дифференциальная диагностика.

Патологии, связанные с идиопатическим миелофиброзом

ЗлокачественныеНезлокачественные
  • Острая лейкемия
  • Хроническая миелоидная лейкемия
  • Болезнь Ходжкина
  • Лимфома
  • Множественная миелома
  • Метастатическая карцинома
  • Болезнь Вакеза (–Ослера)
  • ВИЧ–инфекция
  • Гиперпаратиоидизм
  • ренальная остеодистрофия
  • Системная красная волчанка
  • Туберкулез
  • Гиповитаминоз D
  • Воздействие двуокиси тория
  • Синдром серых тромбоцитов

Цитогенетические аномалии более распространены в картине идиопатического миелофиброза, как и во многих других миелопролиферативных заболеваний, но они основном неспецифические. Они включают в себя 20q–, 13q–, трисомию 8, трисомию 9, частичную трисомию 1q и редупликацию 9p. Трисомия 8 и 12p–, позволяют предположить плохой прогноз.

Аутоиммунные нарушения трудно объяснимы и повышают вероятность развития инфекций. Их признаки в основном такие: криоглобулинемия, циркулирующие иммунные комплексы (обычно IgG–antiIgG), ревматоидный фактор, поликлональная гипергаммаглобулинемия, антиядерные антитела и антитела к гладкой мышечной ткани, позитивный тест Кумбса и т.д.

Лечение идиопатического миелофиброза

На сегодня не существует четкой схемы лечения идиопатического миелофиброза, и алогенная (чужеродная) трансплантация костного мозга – единственная потенциально эффективная терапия. К сожалению, этот подход эффективен у больных возрастом до 45 лет с хорошим прогнозом. Смертность, связанная с трансплантацией, выше 27–32%, в то время как 5–летняя выживаемость превышает 60% у пациентов моложе 45 лет. Выживаемость пациентов старше 45 лет составляет всего лишь 14%.

Осложнения идиопатического миелофиброза в процессе терапии

Неудачная пересадка костного мозга и прогрессирующая спленомегалия – две ключевые проблемы в лечении идиопатического миелофиброза. Также распространена анемия в силу потери крови, дефицита фолиевой кислоты, гидремии (гемодилюции – высокого содержания воды в крови). В лечении анемии в некоторых случаях эффективна терапия преднизолоном.

Кахексия является неизбежным осложнением. В этой ситуации были опробованы различные стратегии, в том числе низкие дозы алкилирующих агентов, гидроксимочевина, интерферон–альфа, иматиниб мезилат (Iimatinib mesilate) и талидомид. Алкилирующие агенты, такие как бусульфан и мелфалан в дозе 2–4 мг в день доказали эффективность, но они потенциально токсичны; их использование оправдано только для конкретных ситуаций, в которых другие средства не были эффективными. Гидроксимочевина эффективна в устранении лейкоцитоза и тромбоцитоза, но может усугубить анемию.

Читайте также:  Лечение голосовых связок

Ни интерферон, ни иматиниб не доказали свою эффективность при идиопатическом миелофиброзе – оба препарата токсичны в этой группе пациентов. Талидомид в низких дозах в комбинации с преднизолоном показал эффективность в улучшении анемии, а также при идиопатической тромбоцитопении, снизил размеры селезенки в среднем на 20%.

У некоторых пациентов может быть необходимо спленэктомия. Лучевая терапия применяется в случае противопоказаний для операции, и достаточно эффективна, однако возможны летальные осложнения вследствие миелосупрессии.

Были опробованы со скромным успехом андрогены, такие как даназол, но эти препараты имеют побочные эффекты, которые делают их долгосрочное использование непривлекательным.

Идиопатический миелофиброз

Хронический идиопатический миелофиброз является одним из редких заболеваний, недуг может протекать в острой и подострой форме. Понятие идиопатический означает, что истинные причины, вызывающие нарушение — не выявлены. Триггером к появлению симптомов первичного миелофиброза могут стать как наследственные генетические аномалии, так и внешние факторы.

Сложность заболевания в силу редких случаев его проявления, заключается в том, что оно не до конца изучено, и достаточно сложно выставить прогноз и подобрать оптимальный курс терапии. Успех лечения зависит от стадии патологического разрушительного процесса и диагноза.

Данный недуг характеризуется аномальным разрастанием тканей костного мозга, что в свою очередь влечет за собой сопутствующие заболевания крови (анемию), селезенки и печени. Аномалия происходит за счет активизации и мутирования гена в стволовых клетках кроветворной системы.

Чаще всего патологию диагностируют у пожилых людей в возрасте 60-65 лет. Половая принадлежность не отражается на распространении болезни. Процент выживаемости составляет 10-15 %. Если миелофиброз диагностирован в возрасте до 45 лет процент выживаемости составляет 20-25%. Средний срок жизни пациента с выраженным миелофиброзом протекающим в острой форме от 2 до 5 лет.

О причинах заболевания

Факторы, влияющие на перерождение стволовых клеток костного мозга еще не полностью изучены наукой. Кроме того, идиопатический миелофиброз встречается примерно 1 раз на 10000 пациентов. Такая статистика свидетельствует скорее не о редкости данной проблемы, а о сложности диагностики, так как зачастую симптомы миелофиброза можно принять за проявления других инфекционных или возрастных отклонений.

Однако изучив общее количество страдающих миелофиброзом, удалось выяснить, что в группе риска состоят люди с уже имеющимися заболеваниями крови (онкологические, вирусные, аутоиммунные), перенесшие туберкулез и остеомиелит.
Кроме того, спровоцировать мутацию костного мозга могут и такие факторы как облучение радиацией, отравление пестицидами и тяжелыми металлами.

Симптоматика идиопатического миелофиброза

Основным признаком миелофиброза считается увеличение селезенки, которое можно ощутить при пальпации. Остальные симптомы и интенсивность их проявления скорее зависит от стадии патологического процесса. На ранних стадиях болезнь диагностируют крайне редко. В скрытой форме миелофиброз может протекать до года. В каждом индивидуальном случае болезнь может прогрессировать с разной скоростью.

Первые признаки патологии такие же, как и симптомы малокровия: слабость, постоянная сонливость, ощущение головокружения, тошнота, потеря аппетита, слабая физическая выносливость.

Поскольку в первую очередь миелофиброз отражается на селезенке, на первичных стадиях больной чувствует вздутие, по причине увеличения селезенки, отечность, изжогу. Селезенка может увеличиваться до критических показателей и занимать все пространство брюшной полости, провоцируя инфаркт селезенки.

Для заболевания характерны такие осложнения как патологическая ломкость сосудов, тромбоцитопения, варикоз вен органов пищеварения, а также асцит и портальная гипертензия.

Неспособность кровеносной системы выполнять свои непосредственные функции вызывает накопление инфильтратов в тканях и органах, при этом наблюдается симптоматика нарушений обменных процессов, таких как подагра и недостаток липазы, повышенный уровень сахара в крови.

Проявляется это в болезненности суставов и мышц нижних конечностей, зудом, интенсивность которого увеличивается при повышении температуры в помещении, судороги, ощущение ломоты в костях. Как можно понять перечисленные симптомы не редкость для людей, достигших возраста 50-60 лет, данный фактор усложняет постановку диагноза и начало лечения.

Одним из распространенных нарушений при миелофиброзе является аномальное разрастание коллагена, который приводит к проксимальным эпифизам костной ткани и очагам атеросклероза. К сожалению, это не упрощает диагностику заболевания, поскольку новообразования распространяются в хаотичном порядке и единичная биопсия костной ткани дает результат только с 30% точностью.

Диагностические процедуры

Показателем стадии развития патологического процесса при идиопатическом миелофиброзе является степень поражения клеток крови. У 70 % всех больных обнаруживается анемия в тяжелой форме. Также, о существовании миелопролиферативной патологии могут говорить полихромазия, нарушения свертываемости (как в большую, так и меньшую сторону), наличие каплевидных клеток и появление ядросодержащих эритроцитов в периферической крови. Даже при небольших кровопотерях возникает недостаток железа.

Зачастую для определения полной клинической картины одного забора крови недостаточно. Проводится комплексное исследование венозной и капиллярной крови. Степень поражения органов и сосудов узнают с помощью анализов мочи, исследований УЗИ сосудов и МРТ.

Более или менее точный результат дает метод трепанобиопсии тканей подвздошной кости, аномальные клетки выявляются с помощью серебрения.

Лечение и прогноз

Поскольку определенной специфической терапии при идиопатическом миелофиброзе не существует, лечение представляет собой комплексное применение различных процедур и медикаментозных препаратов для устранения основной симптоматики. Однако следует учесть, что некоторые способы, к примеру, лучевая или гормональная терапия могут ускорить снижение концентрации гемоглобина в сыворотке крови.

Среди безопасных способов продлить жизнь пациенту и частично устранить симптомы анемии это прием препаратов фолиевой кислоты, регулярно, длительным курсом в дозе не менее 5 мг в сутки. Поскольку анемия характеризуется дефицитом витаминов группы В, их комплекс назначают к ежедневному употреблению.

Если клиническая картина заболевания характеризуется серьезными нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы, принимается решение о назначении соответствующих препаратов в комплексе с переливанием крови. Переливание дает временное улучшение состояния больного на месяц полтора. Однако в дальнейшем это время сокращается до 10 дней, и переливание теряет свою резонность.

Первоочередной задачей докторов является решение проблемы с увеличенной селезенкой. Для этого назначают курс приема миелосана. Его принимают по 2 недели, после чего делают длительный перерыв, как правило. Состояние селезенки стабилизируется уже после первой недели лечения данным медикаментом.

Среди дополнительных методов облучение селезенки и малоинвазивная спленэктомия, однако, применение данных процедур на больных перешедших 50-летний возрастной рубеж непрактично из-за высокого процента летальных исходов.

Одним из спорных методов также является трансплантация костного мозга. Данная операция тяжело переносится больными и показана к проведению у пациентов в возрасте не старше 45 лет. Однако при положительной реакции иммунной системы прогноз предполагает продолжительность жизни 5-7 лет, при проценте выживаемости в пост операционный период 60%.

Дополнительные меры терапии оказывают симптоматический эффект. Больным назначается специальная диета, богатая витаминами и микроэлементами, стимулирующими систему кроветворения, аспирин (в качестве тромболитика), гипотензивные препараты, анальгетики. Для устранения боли в суставах применяются местные мази с хондроитином, при выраженной варикозной болезни – венотоники и растирки местно и сосудоукрепляющие препараты внутрь.

Принятие решений о назначении тех или иных медикаментозных средств основывается на выборе между практической пользой и возможными осложнениями вследствие приема. Поскольку болезнь поражает не только кровеносную систему, но и органы пищеварения, печень, почки и сердце. Прием лекарств может вызвать ухудшение состояние больного, возникновение почечной или сердечной недостаточности, увеличение печени, желтуху, отравление и внутренние кровоизлияния.

На последних стадиях миелофиброза терапия ограничивается уколами обезболивающих препаратом и внутривенным вливанием глюкозы.

Существует ли профилактика?

Профилактические меры в случае с идиопатическим миелофиброзом выделить довольно сложно. Однако, зная основные триггеры заболевания можно избежать попадания в группу риска. Перерождение стволовых клеток запускают различные негативные факторы, которые на протяжении всей жизни одолевают организм человека. В основе процесса малигнизации лежит отравление клеток, различными ядами.

Это могут быть канцерогенные вещества, поступающие вместе с пищей, различные ГМО, пестициды и химические добавки и прочее. Большую роль также играет экологическая обстановка, загрязнения воды и воздуха.

Для людей, которые перенесли онкологические заболевания или тяжелые инфекционные (сифилис, туберкулез, энцефалит и прочие характеризующиеся поражением крови и костной системы) необходимо регулярно (раз в полгода) проходить комплексное обследование, сдавать кровь на предмет аномального продуцирования клеток крови.

Несмотря на престарелый возраст, для которого характерны приступы слабости, нарушения свертываемости, варикозное расширение вен и потеря веса, нужно внимательнее относится к данным симптомам.

Ссылка на основную публикацию